Lääkekehityksen kliiniset vaiheet

Aloitamme artikkelisarjan, jossa keskitytään sijoittamisen perusteisiin Life Science -yhtiöissä. Artikkelisarjan ensimmäinen osa kuvaa lääkekehityksen kliiniset vaiheet (ns. faasit), jotka useimpien lääkekehitysyhtiöiden on käytävä läpi ennen mahdollista myyntiluvan hakemista ja lääkkeen kaupallistamista.

Terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla toteutettavaa kliinistä vaihetta edeltää esimerkiksi tietokonemallinnukseen, molekyylibiologiaan sekä solu- ja eläinmalleihin perustuva tutkimus- ja prekliininen vaihe. Keskitymme tässä artikkelissa kuitenkin lääkekehityksen kliiniseen vaiheeseen, jossa valtaosa listatuista lääkekehitysyhtiöistä on kehitysvaiheensa puolesta. Lääkekehitys sisältää tyypillisesti kolme kliinistä vaihetta, joiden edetessä koehenkilöiden määrä sekä kustannukset kasvavat ja tutkimuksen painopiste siirtyy turvallisuudesta kohti tehon osoittamista.

Vaihe I – tietoa aihion siedettävyydestä, annostuksesta ja käyttäytymisestä elimistössä

Ensimmäisen vaiheen tutkimuksella on tyypillisesti kolme tavoitetta: 1) selvittää millä annoksilla lääkekandidaatti on turvallinen ja siedetty vaiheen II -tutkimusta varten; 2) saada alustavaa tietoa aihion mahdollisesti aiheuttamista haittavaikutuksista ja 3) selvittää saavuttaako aihio riittävän pitoisuuden, vaikutusajan ja haluttua vaikutusta kohdekudoksessa.

Tyypillisesti lääkeaihiota annetaan terveille vapaaehtoisille nousevina annoksina ja sen farmakologisia ja mahdollisia haittavaikutuksia seurataan. Yksittäiset koehenkilöt voivat saada yhden kerta-annoksen (eng. single ascending dose) tai toistuvia nousevia annoksia (eng. multiple asceding doses). Näissä tutkimuksissa mitataan tyypillisesti lääkeaihion farmakokinettiikkaa, eli imeytymistä, jakautumista kudoksiin, aineenvaihduntaa ja erittymistä. Tarkoituksena on yleensä myös saada tietoa farmakologisesta vaikutuksesta (ns. farmakodynamiikka), eli esimerkiksi saada tietoa lääkkeen kyvystä vaikuttaa kohdeproteiiniin kohdekudoksessa.

Poikkeuksena muista sairauksista, syöpätaudeissa vaiheen I -tutkimukset toteutetaan tyypillisesti tutkittavaa tautia sarastavilla potilailla terveiden vapaaehtoisten sijaan. Syöpälääkkeen kehityksessä tavoitteena on usein selvittää suurin siedetty pitoisuus, jota suuremmat pitoisuudet aiheuttavat ei-hyväksyttäviä haittoja (eng. dose-limiting toxicities). Tämä johtuu oletuksesta, että vakavaa tautia sairastavat potilaat olisivat valmiita hyväksymään suurempia haittoja. Saadut tulokset viitoittavat vaiheessa II käytettävää pitoisuutta (eng. Recommended Phase II Dose RP2D). Vaiheen I syöpätutkimus toteutetaan usein saumattomasti yhdistettynä vaiheen I/II-tutkimukseen, jossa samat potilaat jatkava suoraan vaiheeseen II.

Vaihe I käsittää tyypillisesti muutamia kymmeniä koehenkilöitä ja kestää 1–2 vuotta. Mikäli lääkekehitysyhtiö maksaa tutkimuksen (ns. sponsoroitu tutkimus) sen kustannukset ovat karkeasti muutamia miljoonia euroja. Kyseessä voi olla myös niin sanottu tutkijalähtöinen tutkimus, joka on lääkkeen omistajalle huomattavasti edullisempi, mutta tutkimusasetelma ja aikataulu ovat tutkijoiden määrittämiä.

Vaihe II – alustavaa tietoa tehosta

Keskimmäisen kliinisen vaiheen tarkoituksena on tyypillisesti alustavasti selvittää, onko aihiolla tehoa (ns. proof-of-concept). Tutkimukset tehdään tautia sairastavilla potilailla terveiden vapaaehtoisten sijaan, jotta mahdollisesta kliinisestä hyödystä saadaan näyttöä. Tutkimuksessa voidaan myös edelleen selvittää sopivinta annosta tutkimusten seuraavissa vaiheissa käytettäväksi.

Vaiheen II -tutkimukset vaihtelevat merkittävästi esimerkiksi potilasmäärän, tutkimuksen rakenteen ja kustannusten suhteen. Yksinkertaisimmillaan tutkimus suoritetaan yhdessä sairaalassa ja se käsittää yhden tutkittavan ryhmän ilman verrokkiryhmää (yksihaarainen tutkimus) muutamalla kymmenellä koehenkilöllä. Toisessa ääripäässä ovat kansainväliset monikeskustutkimukset, jotka toteutetaan satunnaistettuina kaksoissokkotutkimuksina ja jotka käsittävät satoja potilaita. Tutkimuksen rakenteella ja laajuudella on merkittävää vaikutusta siihen, kuinka luotettavaa tietoa tutkimuksesta tässä vaiheessa saadaan erityisesti tehon suhteen. Joissain tapauksissa käytetään termejä vaihe 2a ja 2b kuvaamaan kummassa päässä yllä kuvattua jatkumoa liikutaan.

Vaiheen II tutkimusten perusteella pyritään tyypillisesti saamaan tietoa sopivasta annoksesta, lääkkeestä mahdollisesti hyötyvästä potilasjoukosta ja terapeuttisen vaikutuksen suuruudesta. Näiden tietojen perusteella tehdään päätöksiä siitä, jatketaanko lääkekehitystä suurempaan ja kalliimpaan kokoluokkaan vai lopetetaanko kehitys. Tulokset ovat keskeisiä myös vaiheen III suunnittelussa, mihin liittyen vaiheen II lopulla käydään tyypillisesti keskustelu valvovan viranomaisen kanssa viimeisen vaiheen toteutuksesta. Vaiheen II -tutkimukset käsittävät tyypillisesti kymmenistä satoihin potilaisiin, kestävät 2–4 vuotta ja maksavat karkeasti kymmenestä muutamiin kymmeniin miljooniin euroihin.

Vaihe III – ratkaiseva tutkimus tehosta ja turvallisuudesta

Viimeisen kliinisen vaiheen tarkoituksena on osoittaa riittävä teho sekä hyväksyttävä teho/haitta-suhde, joka mahdollistaa myyntilupahakemuksen jättämisen kaupallistamista varten. Vaiheen III -tutkimuksiin viitataan joskus termillä ratkaiseva tutkimus (eng. pivotal trial). Tehodatan ohella vaiheen III -tutkimukset tuottavat tietoa turvallisuudesta ja siedettävyydestä aiempaa huomattavasti suuremmalla potilasmäärällä, mikä on keskeistä lääkkeen viranomaishyväksynnän ja tulevan käytön kannalta. Jos tutkittavaan käyttöaiheeseen on olemassa vakiintunut hoito (eng. standard of care), tutkittavaa lääkettä verrataan tyypillisesti lumelääkkeen sijasta tähän vakiintuneeseen hoitoon.

Tutkimuksessa osoitettavan tehon tulisi olla riittävä paitsi viranomaisten, myös potilaiden, lääkäreiden ja kustannusten maksajien näkökulmasta. Nämä tutkimukset toteutetaan lähes aina kansainvälisinä monikeskustutkimuksina. Potilasmäärät ovat tyypillisesti satoja tai jopa tuhansia, mutta pienemmätkin tutkimukset ovat mahdollisia esimerkiksi harvinaissairauksissa. Tutkimukset voivat kestää useitakin vuosia ja maksaa useita kymmeniä miljoonia euroja.

Joissain melko harvinaisissa tapauksissa lääke voi saada hyväksynnän jo vaiheen II perusteella, jos tuloksista voidaan päätellä todennäköinen riittävä hyöty. Tällöin lääke voidaan hyväksyä nopeutetulla menettelyllä (esim FDA:n accelerated approval). Myös vaiheesta I voidaan joskus siirtyä suoraan vaiheeseen III. Yllä mainitun vaiheen I ja II yhdistämisen ohella myös yhdistetyt vaiheen II/III -tutkimukset ovat mahdollisia.

Vaihe IV – myyntiluvan jälkeistä seurantaa

Vaihe IV viittaa tutkimukseen käyttöaiheessa, johon myyntilupa on jo saatu. Joissain tapauksissa viranomainen voi vaatia tällaisen tutkimuksen tekemistä myyntiluvan ehtona lisänäytön tuottamiseksi turvallisuuteen ja/tai tehoon liittyen. Lääkekehitysyhtiöt voivat tehdä vaiheen IV -tutkimuksia myös omasta aloitteestaan, jolloin motiivina voi olla esimerkiksi erottautuminen kilpailevista lääkkeistä. Tarkoituksena voi olla myös elämänlaatuun tai lääkkeen kustannustehokkuuteen liittyvän datan tuottaminen, mikä voi auttaa lääkkeen markkinoinnissa.

Artkkelissa käytetty lähde: Frank S David, The Pharmagellan Guide to Analyzing Biotech Clinical Trials, 2022.